Руководитель отделения персонализированной противоопухолевой лекарственной терапии СМ-Клиника, врач-онколог, химиотерапевт Магомед Асламбекович Сулиманов
Низкий тестостерон вовсе не означает, что опухоль перестала зависеть от андрогенов. И это один из главных парадоксов лечения рака простаты.
То есть у пациента уровень тестостерона уже на кастрационном уровне. А опухоль при этом продолжает расти. Как же так? А все потому что андрогеновый рецептор активен даже в условиях выраженного дефицита тестостерона.
И тогда в ход идут новые антиандрогены (второе поколение препаратов) — энзалутамид, апалутамид, даролутамид и препарат другого механизма — абиратерон.
АБИРАТЕРОН
Подавляет CYP17A1 — фермент, необходимый для синтеза андрогенов. Так мы перекрываем производство андрогенов не только в яичках, но и в надпочечниках и самой опухоли. А вот энзалутамид, апалутамид и даролутамид действуют иначе — блокируют сам андрогеновый рецептор (AR).
ЭНЗАЛУТАМИД
Препятствует связыванию рецептора с андрогенами, его перемещению в ядро и активации генов, стимулирующих рост опухоли. АПАЛУТАМИД действует схоже.
ДАРОЛУТАМИД
Тоже блокирует AR, но отличается структурой и низким проникновением через гематоэнцефалический барьер. Все это имеет значение при выборе терапии для каждого конкретного пациента.
То есть кастрационно-устойчивый РПЖ — НЕ гормоноНЕзависимый. Наоборот, у опухоли могут появляться:
- Амплификация гена AR
Это как если бы в клетке сделали много копий одной и той же инструкции. Из‑за этого она начинает производить намного больше рецепторов, и даже крошечного количества гормона хватает, чтобы опухоль продолжала расти - Гиперэкспрессия андрогенового рецептора
Рецепторов становится очень много. Клетке хватает совсем слабого сигнала, чтобы «включиться» - Мутации AR
Начинает срабатывать не только от нужного гормона, но и от чего‑то похожего — или вообще почти без гормона - Варианты сплайсинга, например AR-V7
Опухоль растёт, даже если гормоны полностью отключены - Способность синтезировать андрогены непосредственно в опухоль
Опухоль начинает сама производить нужные ей гормоны прямо внутри себя
То есть опухоль буквально эволюционирует, чтобы продолжать использовать андрогеновый сигнал при его дефиците. Поэтому термин иногда вводит мужчин в заблуждение.
А работают ли эти препараты действительно лучше после гормонотерапии?
Их эффективность была доказана в крупных рандомизированных исследованиях как при метастатическом, так и при неметастатическом кастрационно-устойчивом РПЖ. Но не все ингибиторы сигнального пути рецепторов андрогенов одинаково полезны на любой линии лечения. Если опухоль уже прогрессировала на одном современном ингибиторе андрогенового пути, простая последовательная замена одного на другой часто даёт значительно меньший эффект из-за перекрёстной резистентности.
Поэтому сегодня при прогрессировании онколог должен думать не только о том, какой гормонопрепарат дать, а почему опухоль стала резистентной и какая следующая биологическая мишень у неё есть.
Например, при наличии мутаций BRCA1/2 или других нарушений починки ДНК может рассматриваться PARP-ингибитор. При PSMA-положительном раке — радиолигандная терапия. При определённых характеристиках опухоли — химиотерапия, таргетная терапия и другие варианты.
Так что нельзя принимать решение только по одной цифре ПСА. Оцениваются клинические симптомы, динамика ПСА, КТ/МРТ или PSMA-ПЭТ в соответствующей ситуации, костные очаги и общая клиническая картина.