Зачем определяют мутации в генах BRCA1 и BRCA2? Какой метод диагностики лучше?

Что такое BRCA1/2?

Самые известные и значимые гены, связанные с предрасположенностью к раку молочной железы, это BRCA1 и BRCA2 (BReast CAncer gene 1 и BReast CAncer gene 2). Встречаемость мутаций BRCA1/2 в популяции – 1:800-1:1000, при этом она значительно отличается в разных этнических группах. Например, среди евреев Ашкенази частота мутаций в генах BRCA1/2 достигает 1:40.

Гены BRCA1 и BRCA2 несут в себе информацию о белках, которые способны восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК. Если один из генов повреждается мутацией (изменяется последовательность ДНК), то в клетках синтезируется нефункционирующий белок, а альтернативные пути репарации (восстановления) ДНК не способны полностью компенсировать утраченную функцию. То есть при такой мутации ДНК не может эффективно восстанавливаться при повреждении, что приводит к накоплению ошибок в геноме и злокачественной трансформации клетки.

Какие онкологические заболевания могут возникать при носительстве данной мутации?

Носительство мутаций BRCA1/2 повышает риски возникновения заболеваний:
• рак молочной железы у женщин и мужчин;
• рак яичников;
• рак предстательной железы;
• рак поджелудочной железы;
• рак желудка.

Из вышеперечисленных заболеваний рак молочной железы (а точнее его трижды негативный подтип) у женщин является самым распространенным вариантом. У пациенток с мутациями BRCA1/2 средний возраст постановки диагноза 45 лет, в то время как без нее 62 года. То есть BRCA мутации приводят к ранней манифестации (появлению) заболевания.

Передаются ли мутации BRCA1/2 по наследству?

Да, герминальные (наследственные) мутации передаются по аутосомно-доминантному типу наследования (50% шанс передачи из поколения в поколение). Иногда (очень редко) выявляют соматические (возникшие в отдельных клетках организма) мутации BRCA1/2. Такие мутации по наследству не передаются.

Какие существуют возможности лекарственного лечения опухолей, ассоциированных с мутациями BRCA?

Опухоли, ассоциированные с наследственными мутациями BRCA1/2, обладают высокой чувствительностью к ДНК-повреждающим агентам: препаратам платины и PARP-ингибиторам. Механизм действия таких препаратов основан на накоплении двунитевых разрывов в опухолевых клетках и их последующей гибели.

PARP-ингибиторы одобрены для использования в 1 линии метастатического трижды негативного рака молочной железы, для лечения кастрационно-резистентного (устойчивого к гормональной терапии) рака предстательной железы, для проведения поддерживающей терапии (терапия, которую проводят после завершения основного курса лечения) после первой линии терапии рака яичников, рака поджелудочной железы.

Какой метод диагностики мутаций выбрать?

На данный момент существует два способа определения мутации: методом ПЦР (полимеразная цепная реакция) и NGS (метод секвенирования нового поколения). Оптимальным материалом для исследования наследственных мутаций является венозная кровь. У каждого метода есть свои плюсы и минусы.

ПЦР:
+ Дешевизна
+ Доступность
– Возможно тестирование только отдельных вариантов мутаций. Например, в нашей стране тест-системы на основе ПЦР анализируют 8 наиболее частых мутаций, характерных для славянского населения России.

NGS:
+ Исследуется полная последовательность генов
– Дороговизна
– Низкая доступность

Если по данным ПЦР не было обнаружено мутации, то при наличии клинических признаков наследственного рака следующим этапом выполняется NGS.

Подробнее: https://www.niioncologii.ru/highlights/index?id=11171
https://t.me/prostaticcancerlibrary/803
By: via На сайт РПЖ