Сердечно-сосудистый риск при применении гормональной терапии у мужчин с раком простаты: различия антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона по сравнению с агонистами.

Гормональная терапия представляет собой краеугольный камень системного лечения рака предстательной железы (РПЖ). Примерно 50% пациентов с РПЖ получают андрогенную депривационную терапию (АДТ), которая включает антагонисты или агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), которые прдотвращают секрецию лютеинизирующего гормона и, следовательно, ингибируют выработку тестостерона.

Сообщения об относительных связях между сердечно-сосудистыми заболеваниями и АДТ противоречивы, особенно у пациентов с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

 В новых литературных источниках указывается на более низкую частоту серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (СНСС) у пациентов, получающих антагонисты в сравнении с агонистами ГнРГ, но остаются неубедительными для пациентов с ранее существовавшим риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Говоря кратко о механизмах, предрасполагающих к СНСС, стоит отметить, что применение агонистов ГнРГ связано с повышением уровня холестерина и триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, увеличением висцерального жира, снижением мышечной массы тела, повышением резистентности к инсулину и снижением толерантности к глюкозе. Эти изменения могут ускорить атеросклероз и предрасположить к ишемической болезни сердца.

Считается, что данные изменения происходят вскоре после начала терапии, иногда уже через месяц, и могут сохраняться до двух лет после прекращения лечения. АДТ также связана как с артериальными, так и с венозными тромбоэмболическими событиями, что в конечном итоге увеличивает частоту острого инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и аритмий. АДТ может вызвать удлинение интервала QT, что, теоретически связано с повышенным риском внезапной сердечной

смерти от аритмии.

⁉️Что нам сегодня известно по данному вопросу?

В метаанализе Чжао и соавторов, включавшем более 119 000 пациентов с РПЖ, АДТ была связана с повышенным на 17% риском сердечно-сосудистой смертности в сравнении с пациентами без АДТ. В другом метаанализе Боско и др. обнаружили увеличение сердечно-сосудистых заболеваний на 38% у пациентов с РПЖ, получавших АДТ, по сравнению с теми, кому не проводилась АДТ. Напротив, в метаанализе, проведенном Нгуеном, включавшем более 4000 пациентов с РПЖ использование АДТ снизило смертность от РПЖ и от всех причин без увеличения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Наличие ранее существовавшего заболевания сердца, по-видимому, является фактором риска развития СНСС у пациентов, получающих АДТ. О’Фаррелл и др. показали, что пациенты, у которых наблюдалось два или более СНСС до начала АДТ, имели самый высокий риск развития сердечно-сосудистых проблем в течение первых шести месяцев терапии по сравнению с аналогичной по возрасту когортой из общей популяции. Ziehr и соавт. не обнаружили связи между АДТ и сердечно-специфической смертностью у пациентов без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как пациенты с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе или с перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе, получавшие АДТ, имели значительно более высокий риск сердечной смертности по сравнению с теми, кто не получал лечения. Важно отметить, что даже короткая продолжительность АДТ (3–6 месяцев), по-видимому, увеличивает сердечно-сосудистый риск.

Важной областью дискуссий является вопрос о том, существует ли различный профиль риска сердечно-сосудистых событий между агонистами и антагонистами ГнРГ?

За последние 3 года были опубликованы результаты 3 рандомизированных клинических исследований, в которых оценивался профиль сердечно-сосудистой токсичности агонистов ГнРГ по сравнению с антагонистами.

Исследование PRONOUNCE является первым международным исследованием, в котором проспективно сравнивают сердечно-сосудистую безопасность антагониста — дегареликса и агониста — лейпролида у пациентов с РПЖ и ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за неполного набора данных и низкой частоты событий. Несмотря на это, возникновение СНСС не отличался между антагонистом и агонистом через 1 год (5,5% против 4,1% соответственно).

В другом исследовании рандомизировали 80 пациентов с ранее существовавшим СНСС для приема агонистов или антагонистов ГнРГ в течение 1 года. В этом исследовании Margel и соавт. обнаружили, что у пациентов, принимавших антагонисты, на 18% реже возникали серьезные сердечно-сосудистые или цереброваскулярные нарушения через 12 месяцев лечения.

В исследовании HERO сравнивали новый пероральный антагонист ЛГРГ релуголикс с лейпролидом среди 622 пациентов с прогрессирующим РПЖ. Более 90% пациентов имели факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, а 15% имели в анамнезе СНСС. В предварительном анализе безопасности у пациентов, получавших релуголикс, частота развития СНСС в течение первых 12 месяцев лечения составляла 2,9% по сравнению с 6,2% в группе, принимавшей лейпролид, что представляло собой снижение риска развития СНСС на 54%. У пациентов с предшествующим заболеванием СНСС в анамнезе частота новых случаев СНСС оказалась более выраженной в группе лейпролида (17,8% против 3,6%).

Подытоживая вышесказанное: к чему мы пришли? У пациента с РПЖ перед началом лечения АДТ важно тщательно собрать анамнез, чтобы выяснить наличие сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска. Базальная оценка должна состоять из анализов крови, включая липидный и гликемический профиль, ЭКГ, оценку артериального давления и расчет индекса массы тела.

У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском или с сопутствующими сердечными заболеваниями, которые плохо контролируются, может быть полезно провести кардиологическое обследование, чтобы попытаться медикаментозно оптимизировать сердечно-сосудистый профиль перед началом АДТ. У данных пациентов может быть полезно использовать антагонисты ГнРГ, хотя четких доказательств в пользу этой рекомендации нет. Пациентам без сердечно-сосудистых факторов риска предлагаются те же рекомендации, что и для населения в целом. В частности, рекомендуется регулярно заниматься физической активностью, соблюдать разнообразное и сбалансированное питание, не курить и ограничить употребление алкоголя.

О потенциальном влиянии других препаратов, в частности антиандрогенов на риск возникновения сердечно-сосудистых событий поговорим в следующей публикации.

С любовью к Вам!

* Если Вы копируете и распространяете наш пост на своих ресурсах, пожалуйста, сохраняйте ссылку на источник